|
楊美慧醫師
林口長庚兒童醫院台北兒童內科
紅斑性狼瘡(SLE)是一種自體免疫疾病，侵犯全身各個器官系統，其中腎臟病變引起的腎絲球腎炎常是造成mortality
and morbidity的主要原因。世界衛生健康組織(WHO)將SLE引起的腎絲球腎炎組織切片結果分期，以第四期瀰漫增生性腎絲球腎炎(DPGN)的預後最差。因此，一經診斷確定為SLE
with DPGN，臨床上建議進行較積極的治療。然而，缺乏大型臨床研究成果確立最佳治療方式，目前大多數專家的意見認為systemic
glucocorticoid combined with cyclophosphamide (CYC) pulse
therapy為較有效的組合。
雖然，上述組合治療DPGN臨床效果不錯，相對的，治療同時也可能產生如感染和不孕等等的副作用。此外，約有5~15%
SLE with DPGN的病人對此種治療無效，即使接受治療，約有30~50%病人在5年後出現血中Cr值上升2倍或進展成末期腎病(ESRD)而須接受洗腎。因此為了增加治療的效果並且降低副作用，有很多新的treatment
strategies正在被廣泛的探討包括：
ヾ novel immunosuppressive agents (eg. mycophenolate mofetil
[MMF], fludarabine and cyclosporine)
ゝ sequential chemotherapy (eg. Shorter course of CYC, followed
by azathioprine [AZA])
ゞ combination chemotherapy (eg. Fludarabine plus CYC)
々 intensive cytoreductive chemotherapy (with and without
stem-cell rescue)
ぁ monoclonal antibodies to block the interaction between
T and B cells.
MMF是mycophenolic acid(MPA)的morpholinoethylester prodrug，在口服投予藥物後，MMF會被吸收並迅速水解成MPA，MPA隨後bound
to serum albumin，並被帶至肝臟，代謝成不具活性的MPA glucuronide，最終由尿液排出體外。MMF早已廣泛使用在solid-organ
transplantation病人身上，由large randomized controlled trial結果顯示，在結合cyclosporine
and prednisolone下，MMF比AZA更有效的降低腎臟移植後的acute graft rejection。最近亦有一些retrospective
analysis的證據認為MMF具有降低chronic allograt failure的risk。MMF在治療自體免疫疾病如SLE
lupus nephritis, IgA nephropathy, dermatomyositis, psoriasis,
pemphigus, systemic vasculitidies, hemolytic anemia, retractory
uveitis, inflammatory bowel disease, GVHD and hemolytic
uremic syndrome的經驗，也逐漸被重視。
MPA是inosine monophosphate dehydrogenase (IMPDH, the rate-limiting
enzyme in de novo purine biosynthesis)的非競爭抑制劑，IMPDH催化IMP
converse to xanthine monophosphate的反應，而xanthine monophophate為guanine
nucleotide的前軀物。因此當IMPDH活性被抑制時，會造成DNA製造及細胞增生出了問題。與其他真核細胞比較，T
and B lymphocytes的purine biosynthesis完全依賴de novo pathway，因為alternative
salvage pathway are unavailable。此外，MPA對type II isoform of
IMPDH的抑制強度為對type I isoform of IMPDH抑制強度的5倍。大部分的細胞表現type
I isoform，而type II isoform主要表現在activated lymphocy。因此，MMF可說是selective
inhibitor of lymphocyte proliferation，especially in activated
lymphocytes。在人體及動物的研究發現，PBMC因應T-cell and B-cell mitogen造成的proliferation可以被MMF抑制，這種抑制可以被guanosine
nucleotides replacement後reverse回來。
在murine SLE研究中發現，MMF不只抑制lymphocyte的增生，還可以抑制kidney mesangial
cells增生，並且因抑制cell adhesion molecules而影響inflammatory cell的migration。上述的證據支持MMF可能可以治療immune-mediated
glomerulonephirts，由NZB/W F1及MRL lpr/lpr mice的研究中發現，MMF(60~200mg/kg/d
for 6wk~12wk)可以有效的延長壽命，降低蛋白尿及血尿及降低anti-dsDNA level。至於MMF
trials in human lupus nephritis的data大多來自oper，uncontrolled
and repospective series，只有極少數的data來自randomized controlled
trials。目前的共識是MMF在daily dosage range of 0.5 to 2.25g下相當安全，甚少副作用，可以有效降低蛋白尿、血尿，以及降低anti-dsDNA
level，然而efficacy of long-term preservation of renal function仍須觀察。美國NIH最近針對severe
lupus nephritis的long-term data on one randomized controlled
trials認為combination of pulse methylprednisolone (MP) and
pulse CYC 比單獨pulse CYC or pulse MP效果更好，因此目前認為治療severe lupus
nephritis的standard regimen為intermittent pulse MP and CYC
therapy。因為缺乏證據比較治療效果，MMF暫時仍未被視為first-line agent。但有愈來愈多的證據證實，MMF可以用在DPGN
refractory to conventional cytotoxic agents such as CYC，AZA
and cyclosporine A，或者當病人因前述治療出現GI toxicities，hemorrhagic
cystitis或severe infection時當作替代藥物。從有限的證據證實12-month course
of MMF induction therapy followed by AZA maintenance therapy，對病人而言相當安全，副作用甚微，可以在停止治療後的36個月內仍有穩定的腎功能，但劑量太高時(>3g/d)，可能會出現噁心、嘔吐、腹瀉、胰臟炎、掉髮、血球降低(3
series)，等副作用，至於藥物引起amenorrhea，malignancy or death 則尚未有論文報告。除了DPGN外，class
V membranous glomerulonephritis (MGN)並無standard regimens，已有paper顯示MMF可以有效降低SLE
with MGN病人的蛋白尿。
結論：
MMF目前被視為治療SLE with severe lupus
nephritis第二線用藥，當傳統細胞毒性藥物治療無效時，可以考慮加入MMF 0.5~2.25 g/d，可以安全又有效的降低蛋白尿、血尿，並且preserve
renal function，至於long-term efficacy則有待長期的觀察。
|
