疫苗的免疫概論

前言
　　 自從1796年Edward Jenner發現用牛痘膿鋛液接種到十八歲男孩身上，而男孩沒有得病，1798年發表探究天花疫苗的起因與影響，而後1880年Louis Pasteur將 canine rabies virus養在兔子組織細胞上，經過一系列的繼代培養repeated subpassage matations accumulate後，接種在人身上，可以預防狂犬病開始，接種疫苗在人類促進健康，預防疾病歷史，佔著重大地位。比起1929 A. Fleming發現青黴素，後一系列抗生素在治療疾病的重要性。其實接種vaccine是最有效便宜，不消耗社會成本，更沒有副作用的發明。至今，研究學者仍致力於HIV、HCV、TB、Malaria等，影響現今人類健康最鉅病原疫苗的研發。筆者認為，這也是研究免疫學的我輩所應努力的方向。

好疫苗的必要條件

好疫苗必需有效、安全、穩定、效力長、價格便宜，一支疫苗含多種保護抗原。分述如下：

一、有效性：
　　 好疫苗不只要能引起免疫反應，而是要引起對病原有效的免疫反應，例如高力價的血清抗體IgG對呼吸道感染influenza、Heamophilus influenzae、S. pneumonia、TB等，及腸胃道感染的Rota virus沒有有效的黏膜保護力，因為無法產生足夠的sIgA。所以現在正致力於鼻噴入、吸入、口服等活性滅毒疫苗的研發。

二、時間性：
　　 如果要能保護未來感染，則疫苗誘發的免疫記憶，愈長愈好，如活性減毒疫苗Attentuated vaccine只打一劑一般能保護10-15年，而killed vaccine死菌疫苗或Toxoid類毒素，一般打了多劑也只能產生5-10年的保護效果；而純粹成分疫苗，如23價的Pneumovax因無法有效誘發免疫記憶，保護力只有２∼３年。但是如果只是到疫區旅遊所需短期保護，或是接觸病原後預防感染的疫苗注射，長時間的免疫記憶也許就不是那麼重要了。

三、安全及穩定性：
　　 疫苗的安全性，在活性減毒疫苗方面，大部分是減毒不足或是轉變成野生株引起，如口服小麻痺疫苗造成的vaccine-associated　polio-like palsy（VAPP），多在第一劑時，因為新生兒免疫力差，無法有效產生免疫保護力時發生。

　　 在非活性疫苗方面，主要是毒素toxoin或過敏反應，如whole cell的pertussis vaccine，其endotoxin（細胞壁上LPS的lipid-A）誘使吞噬細胞分泌Cytokine，如 IL-1、TNF等產生fever、shock-like syndrome等症狀，繼發seizure、Ac encephalopathy。JBE日本腦炎的鼠腦tissue protein可誘發delayed T cell-mediated的過敏反應。而基因工程疫苗、DNA vaccine可能有致癌的危險性。
　
疫苗種類

一、Attentuated vaccine，活性滅毒疫苗：

　　 如varicella、polio-sabin、MMR、BCG。其製造主要原理稱之為genetic roulette基因輪盤。最初使病原在和原本不同的宿主組織，或環境條件下生長，如polio－猴腎；measles－羊膜、雞胚細胞；mumps─兔腎。經過多次的繼代堷養repeated subpassage，累積無數次的隨機突變mutations accumulate，使其適合於新環境條件New host，而對原來的host降低成長能力及致毒力。而後動物實驗如猴子，找出non-virulent strains，在人體作臨床試驗後，定出其DNA sequence在大量培養。
因其為不可預測的隨機mutations，所以也就存在著轉變成具有毒性野生株的可能性，例如口服沙賓疫苗三種polio的serotype，Type II和Type III因為只有數個鹼基的改變，較容易再轉變成致毒菌株。所以現在發展DNA重組技術，慎重誘導出我們所需要改變的基因。

　　 而未來influenza、RSV vaccine的發展是希望改變其適存溫度如25℃低溫，使其鼻噴入或吸入活性減毒vaccine後，只能適合生存於上呼吸道定居，而無法在原來較高溫的肺中生長。而Rota virus也希望用此方法，能作出更好的疫苗。

　　 另外，最近利用化學突變劑chemical mutants發展出減毒的Salmonella typhi，此種vaccine和舊型的死苗vaccine效果相同。Shigella、Cholera也正在實驗階段中。

免疫機制：疫苗施打後，可在人體內自然繁殖而誘發持續宿主免疫反應，而達致持久的保護力。如口服polio可在人體腸胃道黏膜繁殖，BCG可在皮內繁殖。疫苗Ag經由APC present給Th cell後induce cell-mediated immunity及humoral immunity，同時產生了T cell和B cell的memory immunity，故其通常只需一劑，效力高且保護免疫時間長，可達10-15年。但其免疫效果仍低於自然感染，如measles、mumps、rubella感染後可終生免疫。所以多年後，仍須再補打一針。

二、Non-living vaccine，去活性疫苗

　　 Killed vaccine，如polio-salk、HAV、pertussis、Salmonella typhi、Vibrio cholera、Yersinia pestis。其製造主要原理：用化學劑或加熱去活化。以前常用甲醛（formaldehyde）處理Influenza polio-salk、pertussis或加熱處理Vibrio cholera。現在已漸使用β-propiolacione、ethylenimine等。去活化後，病原即不具感染性。

免疫機制：其去活化後，在體內無法繁殖，故無法持續誘發宿主產生免疫反應，其抗原經APC　present給Th cell後，只能誘發humoral immunity，產生B cell memory。故其效力較低，保護時效較短。通常為5-10年（HAV可長達20年），故常需要多次注射，以提高效價。

　　 其他，如Toxoid(如Diphtheria、Tetanus)誘發antitoxin Ab，但對病原本身沒有免疫力。Subunint vaccine只有單一的immunogenic protein，如HBV的HBsAg誘發Anti-HBsAg Ab，使HBV無法進入liver cell，因為HBV需要HBsAg與liver cell連結才能進入liver cell。Glycocojugate vaccine：如Haemophilus influenzae、S. pneumonia、N. menigitidis為其莢膜多醣體抗原(CPS Ag)結合immunogenic carrier。Peptide vaccine也是需結合immunogenic carrier。這幾類vaccine免疫機制也是如此，故需多次注射。將來也需再追加。

三、 Thymus-independent (thymus-efficient) antigents vaccine

　　 其抗原為許多重覆化學結構單位的聚合體（polymers）。大多數為重覆之多醣體結構，如H. influenzae type b、S. pneumonia、N. menigitidis的Capsular poly-saccharides，一些為重覆之多胜𠗟結構（poly peptide）。

免疫機制：其抗原幾乎都只能直接結合B cell，誘發初級的humoral immunity，大部分為IgM、少數IgG。只有極少數可誘發Th cell，因為B cell也可是APC cell，但因不會分泌IL-1（主要由吞噬細胞所分泌），故不理想。因此幾乎沒有T cell及B cell的memory immunity。所以不管注射幾次，也只能誘發初級反應。其免疫效力差，時間短，如pneumovax ( 23 種serotypes S. Pneumonia 的CPS Ag ) 只有2-3年。小於兩歲的小孩，其對付CPS Ag 的IgG2量非常的少，對CPS Ag的效力更差，故效果更差。現在已有如前所述Glycoconjugate vaccine，細菌的CPS Ag as hapten結合適當的蛋白質immunogenic carrier，如白喉、破傷風的Toxoid，以誘發APC present給Th cell、如美國已上巿之7價S. pneumonia vaccine(prevnar)，就可用於兩歲以下小孩。還有poly peptide vaccine(通常< 20 amino acid)結合protein carrier的研究。

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