1.前言
人體的免疫反應都是受到嚴密而精確的調控的，既要能迅速的活化以抵禦外來抗原的入侵，又要避免過度活化造成自體免疫疾病。所以，當有抗原刺激時體內作用性T
細胞 (effecter T cells) 的數目與抗體濃度都會逐漸增加，直至到達高原期後便會逐漸下降。一般來說大多數的免疫反應都會在質與量上適當調控，以避免過與不及的結果產生。此外，體內免疫細胞有機會接觸到的抗原，包括：自身的抗原與外來入侵者的抗原。因此免疫系統必須在辨識自我與非我的區別後，作出最佳的反應，以避免誤傷自身。這種免疫系統的嚴密調控是透過很多複雜的機制來進行，總稱為免疫調控
( Immuno- regulation )。了解免疫調控的機制，有助於對免疫系統相關疾病之致病機轉的認識與治療方法之改進。
在免疫調控機制中，發現當免疫系統受到胸腺依賴型抗原
(Thymus- dependent antigen ) 刺激後，許多免疫作用細胞會活化以清除入侵抗原；然而，似乎有一群調節性T
細胞 (以前稱為抑制型T 細胞; suppressor T cells) 在同一時間也被誘發產生，以便在抗原被清除之際，可減緩免疫作用細胞的繼續活化與增生，使免疫反應歸於平靜。自此便有了調節性T
細胞的觀念出現，隨後亦出現許多探討調節性T 細胞的表型特徵與作用模式的研究。本篇將從一些 in vivo 實驗的結果說明調節性
T 細胞存在的合理性，以及目前對調節性T 細胞的種類和作用機制的探討，來對調節性T 細胞做一個概略性的介紹。
2.調節性T 細胞在免疫調控中所扮演的角色
免疫調控的首要課題就是辨識自我與非我。我們體內的免疫系統會經由對自體抗原
( autoantigen ) 產生免疫耐受性 (immune tolerance) 來避免自體免疫反應的發生。所以免疫耐受性可說是免疫系統用來區別自體抗原或外來入侵物之重要機制。免疫耐受性主要是發生在個體發育早期，T
細胞在胸縣內發育時，大多數會認識自體抗原的 T 細胞會被negative selection ，而在胸腺內進行細胞凋亡
(apoptosis)，於是此自體免疫性 T 細胞便從此自免疫系統中被刪除。這就是所謂的中央耐受性(central
tolerance)。然而，有一些無法在胸線表現的自體抗原或是一些對身體無害但經吸入或食入的方式進入體內並重複刺激免疫系統的外來物質仍具有活化免疫反應的潛力。為了避免這些無謂的免疫反應被啟動，甚至誘發自體免疫疾病與過敏疾病的產生，免疫系統便發展出一連串的機制來避免對這些無害的剌激產生反應。這種機制便稱為周邊耐受性
(peripheral tolerance)，其作用模式包括：
(1) T細胞株落刪除 (T-cell deletion)：使這些會認識自體抗原與無害抗原的T
細胞進行細胞凋亡。
(2) T 細胞失能 (T-cell anergy)：當這些無害抗原被一些刺激能力較差的抗原呈獻細胞
(所表現的 co-stimulatory分子數量太少) 所呈現給 T 細胞時，不但無法活化T 細胞，反而會使這些T
細胞失去接受抗原刺激的能力成為不反應的T 細胞。
(3) 主動免疫抑制作用(active immune suppression)：由調節性T細胞進行抑制免疫反應的功能。
了解免疫耐受性的機轉可以在臨床上應用於治療自體免疫疾病與移植手術後之避免排斥反應。
3.調節性T 細胞存在的證據
對於免疫耐受性的機制其實並非完全了解，因此科學家藉由許多動物模式的研究來觀察，因而發現調節性
T 細胞可能存在的第一個證據，便是其與自體免疫疾病的相關性。
(1) 將T細胞去除後,會引發老鼠產生自體免疫疾病
胸腺是 T 細胞發育的重要器官，在小鼠出生後24小時內將其胸腺摘除後則小鼠之T
細胞便無法正常發育。但是，若超過這段時間才把胸腺移除，則小鼠雖然會有某些T細胞發育受到影響而影響其組成，不過大多數與T細胞有關之功能
(包括delayed-type hypersensitivity、排斥反應與協助B細胞製造抗體)都仍然可以維持正常。然而，西元1969年
Y. Nishizuka 與他的研究夥伴們發現正常的 BALB/c小鼠於出生後3至5天內將其胸腺摘除 (day-3
thymectomy)，則此老鼠身上便會同時出現包括胃炎、甲狀腺炎或胰島炎甚至糖尿病等多種自體免疫症狀。更重要的是倘使將CD4+
T 細胞 (特別是一種CD4+ CD25+ T 細胞) 送入被摘除胸線的小鼠體內則可避免自體免疫症狀的產生。此外，在具有自發性糖尿病之NOD小鼠三週大時，若將其胸腺摘除亦會明顯加速其糖尿病發病速度。同樣的，若將CD4+
T細胞中的CD25+ T細胞去除之後再送入SCID或nude小鼠 (兩種因基因缺陷而導致體內無法產生正常 T 細胞的小鼠)
體內，便會導致小鼠產生自體免疫疾病。
對於這些現象,科學家們提出的合理解釋為: 有一群具有調節免疫反應的
T 細胞，在胸腺被移除後便無法留在體內發揮其正常功能，使得自體反應性 T 細胞得以在不受約束的情況下增生並分化成具有致病性的攻擊自體抗原之
T 細胞，並進而導致自體免疫疾病的發生。
(2) 將CD4+ T 細胞從具有免疫耐受性的老鼠取出再注射至另一
naive老鼠體內，可使此 naive 老鼠亦產生免疫耐受性
以移植為例來說明此現象。進行移植手術前，若先將捐贈者的細胞注射入接受者的體內;
或是先施用免疫抑制劑，便可使接受者對移植物產生耐受性,手術後便不會產生排斥反應。此外，亦發現將已具有耐受性的動物之CD4+
T 細胞打入另一naive 動物體內，也可使此動物產生免疫耐受性，再進行移植手術時便不會對移植物發生排斥反應。雖然，對於耐受性的產生機制尚未十分清楚，但由此實驗之結果觀察，可以推測此種免疫耐受性應該不是僅僅透過將作用的T
細胞株落刪除 (effector T- cell clonal delection) 來達成，而是活化主動的免疫抑制作用造成免疫系統對該抗原的不反應性。並且，此種免疫抑制作用應該是藉由將某一群特殊的T
細胞活化後去抑制免疫反應，才可以觀察到免疫耐受性藉由細胞而傳遞致另一不曾接觸到該抗原的動物身上。也因此，科學家們也認定此特殊的、具抑制性功能的T細胞就是所謂的調節性T
細胞。
耐受性藉由CD4+ T 細胞傳遞給naive 動物的現象，除了在移植耐受性的動物模式可觀察得到，此外在自體免疫動物模式中的自發性糖尿病NOD小鼠身上亦可觀察到此現象。NOD小鼠一般是在3至4個月大時開始發病出現糖尿病的症狀。研究發現若在NOD小鼠發病前將牠的CD4+
T 細胞取出與已發病老鼠的CD4+ T 細胞一起注射入另一隻未發病小鼠身上，未發病小鼠的細胞可抑制發病老鼠之致病性T
細胞的作用，而避免糖尿病的發生。目前研究已找出此類具保護能力的 T 細胞是一群表現CD62L (L-selectin)
和CD25 的 CD4+ T 細胞。也就是說，若將NOD小鼠之CD4+ T 細胞分成CD62L- CD25- T
細胞和 CD62L+ CD25+ T 細胞兩群：則 CD62L- CD25- T 細胞會導致糖尿病 ; 而 CD62L+
CD25+ T 細胞則可避免糖尿病的發生。
(3) T 細胞的功能若受到阻礙段時，則免疫耐受性便會被破壞
許多實驗結果皆發現，無論是以何種形式去引發免疫耐受性，只要在用抗體或藥物使
T 細胞無法發揮作用，則免疫耐受性亦不復存在。例如：若在 NOD 小鼠身上給予cyclophosphamide
(一種使DNA甲基化的藥劑，會使T 細胞無法複製)，則會提早糖尿病發病的速度。
綜合以上實驗觀察， 可以推測週邊耐受性的確與一群可以抑制
effector T細胞增生與發揮作用的調節性T 細胞存在。然而，這些實驗仍然無法指出這群調節性T細胞之正確的特性、表型或作用模式。
推薦讀物
1. Bach JF. Regulatory T cells under scrutiny. Nature Rev.
Immunol. 2003; 3, 189-198
2. Umetsu DT, Akbari O, and DeKruyff RH. Regulatory Tr cells
control the development of allergic disease and asthma.
J Allergy Clin Immunol. 2003; 112: 480-487
3. Bluestone JA, Abbas AK. Natural versus adaptive regulatory
T cells. Nature Rev. Immunol. 2003; 3, 253-257
4. Wood KJ, Sakaguchi S. Regulatory T cells in transplantation
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